劉芳教授：貝林妥歐單抗 vs CAR-T：兒童急淋復(fù)發(fā)后的治療怎么選

在急性B淋巴細胞白血病（簡稱急淋B）的治療中，貝林妥歐單抗和CAR-T細胞治療都是近年來廣泛應(yīng)用的細胞免疫治療手段，尤其在患兒出現(xiàn)難治或復(fù)發(fā)時，常被作為第二線或挽救性治療方案。然而，很多家長對這兩種治療方式的區(qū)別仍感到困惑：它們的作用機制有何不同？適用人群是否一樣？在臨床選擇上應(yīng)該如何權(quán)衡？

上海新道培醫(yī)院副院長劉芳教授線上科普答疑，從治療原理、優(yōu)缺點、適用時機、療效持續(xù)性以及治療成本等幾個方面，深入解析貝林妥歐單抗和CAR-T的異同，幫助家長們了解應(yīng)該如何選擇。

一、作用機制對比

01共同點

兩者都靶向CD19抗原，旨在激活T細胞殺滅CD19陽性的惡性B細胞（包括白血病細胞）。

使用前都需通過流式細胞術(shù)或免疫組化檢查，確認腫瘤細胞表達CD19。

02貝林妥歐單抗（Blinatumomab）

又稱“雙特異性T細胞接合抗體”（BiTE）。

分子結(jié)構(gòu)上，一端結(jié)合腫瘤細胞的CD19，另一端結(jié)合T細胞的CD3。

當(dāng)它把靶向CD19的腫瘤細胞與T細胞“牽”到一起時，會在人體內(nèi)直接激活并擴增內(nèi)源性T細胞，使其對CD19陽性的白血病細胞產(chǎn)生殺傷作用。

屬于“成藥”——藥物制備好后即可使用，無需個性化生產(chǎn)或等待細胞培養(yǎng)。

03CAR-T細胞治療

CAR-T是“嵌合抗原受體T細胞”（Chimeric Antigen Receptor T-cell）。

先從患者體內(nèi)采集T細胞，然后通過基因工程手段將靶向CD19的CAR基因轉(zhuǎn)入這些T細胞，使其表達具有識別CD19功能的受體。

將改造后的CAR-T細胞在體外擴增后回輸給患者，遇到CD19陽性白血病細胞時，即可被強烈激活并快速擴增，發(fā)揮殺傷作用。

屬于“現(xiàn)生產(chǎn)”（即個性化細胞制品），需要專門實驗室進行培養(yǎng)和檢測，整個過程通常需數(shù)周時間。

二、優(yōu)缺點對比

三、適應(yīng)癥及臨床選擇建議

下面根據(jù)不同臨床場景，給出常見的選擇指導(dǎo)意見。最終決策應(yīng)在醫(yī)生評估、家長知情同意和經(jīng)濟可承受能力等多方面綜合考慮后做出。

01病情需要迅速控制、無法等待CAR-T制備的患者

如果白血病復(fù)發(fā)/難治后病情進展較快，無足夠時間等待CAR-T的2–4周制備周期，先采用貝林妥歐單抗可以快速發(fā)揮免疫殺傷作用、控制病情。

適用于高危復(fù)發(fā)，且髓內(nèi)、髓外負荷尚未十分巨大，但已有進展趨勢的患者。

適用于臨床需要盡快降瘤，以便后續(xù)其他治療（如移植）。

02高腫瘤負荷或出現(xiàn)髓外病灶的患者

若患者體內(nèi)腫瘤負荷極高（骨髓里 blasts 占比較高），或者已經(jīng)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）或其他實體包塊病灶，貝林妥歐單抗在高負荷或?qū)嶓w瘤滲透方面效果有限。

CAR-T在這一類患者中常表現(xiàn)出更強的降瘤能力和良好的髓外滲透性，更容易清除中樞神經(jīng)病灶或包塊。

適用于高腫瘤負荷、CNS浸潤或其他髓外病灶（如皮下包塊）。

適用于既往治療方案效果差、需一次性打擊大量殘余病灶。

03患者免疫系統(tǒng)/淋巴細胞功能受損，難以制備CAR-T的情況

CAR-T需要從患者體內(nèi)獲得足夠數(shù)量、功能正常的T細胞。

如果長期接受高強度化療后，外周血淋巴細胞明顯耗損，分離回收不到足夠數(shù)量或功能低下的T細胞，就可能導(dǎo)致CAR-T制備失敗。

這時，直接給予貝林妥歐單抗，不依賴體外改造，更適合免疫細胞嚴(yán)重受損的患者。

04將來有移植或其他治療計劃、需達到既定橋接目標(biāo)的患者

如果患者計劃后續(xù)進行造血干細胞移植，需要先將白血病病灶壓低到MRD（最小殘留?。┗蛲耆徑鉅顟B(tài)。

貝林妥歐單抗可作為橋接治療或鞏固療法，幫助降低病灶、獲取移植機會。

若患者家庭具備足夠經(jīng)濟條件，且在術(shù)前評估中免疫功能良好、等候時間可接受，CAR-T也可作為橋接到移植的強力降瘤手段，甚至在某些情況下替代移植取得長期生存。

05治療目的與預(yù)期不同

貝林妥歐單抗更偏向“短期調(diào)控＋維持”，通過持續(xù)給藥保持低水平殘余病灶控制，不太可能一針見效長期治愈。主要定位在：難治/復(fù)發(fā)時的降瘤＋橋接移植；掌握病情波動、需要反復(fù)給藥來維持療效的患者。

CAR-T細胞治療更偏向“一次性沖擊＋持久監(jiān)測”，在多數(shù)適合癥例中回輸后可在體內(nèi)存留數(shù)月甚至數(shù)年，具備較高的長期無病生存（EFS）和可達到治愈可能性。

四、常見副作用及管理

01貝林妥歐單抗

細胞因子釋放綜合征（CRS）：多為輕度至中度，可出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、心動過速等。通過暫停輸注、支持治療或皮質(zhì)類固醇可迅速緩解。

神經(jīng)毒性（神經(jīng)精神癥狀）：包括頭痛、困惑、抽搐等。大多可逆，需要嚴(yán)密監(jiān)測，出現(xiàn)癥狀時可調(diào)整劑量或中斷治療。

因半衰期短，一旦停藥不良反應(yīng)可較快消退。

02CAR-T細胞治療

CRS：發(fā)生率較高，輕度病例表現(xiàn)與貝利妥歐相似；重度病例可出現(xiàn)低血壓、呼吸困難、臟器功能障礙等，需要IL-6拮抗劑（如托珠單抗）及重癥監(jiān)護。

神經(jīng)毒性（ICANS）：表現(xiàn)為意識障礙、癲癇樣發(fā)作、腦水腫等，部分患者需抗驚厥藥物、皮質(zhì)類固醇及監(jiān)護管理。

長期免疫缺陷：因CD19陽性B細胞被清除，部分患者可能出現(xiàn)感染風(fēng)險增高，需要定期監(jiān)測免疫球蛋白水平，必要時給予靜脈免疫球蛋白替代治療。

五、治療費用及經(jīng)濟考量

01貝林妥歐單抗

按體重計費，在國內(nèi)一療程（28天）費用區(qū)間通常在幾萬元到十幾萬元人民幣之間。

若療程結(jié)束后需繼續(xù)維持，可按周期續(xù)費，但總體費用相對CAR-T要低。

02CAR-T細胞治療

商業(yè)化CD19 CAR-T（如河源生物“唯11”）在國內(nèi)一次性費用接近100萬元人民幣。

部分醫(yī)療機構(gòu)開展臨床試驗或同情用藥項目，費用可大幅降低，但需滿足相應(yīng)條件并等待名額。

對于家庭經(jīng)濟承受能力有限的患者，需要與醫(yī)生溝通，爭取醫(yī)保報銷或臨床試驗機會。

總結(jié)與決策要點

1. 確認CD19表達

兩種療法都要先做流式細胞或免疫組化，確認白血病細胞表面有CD19陽性，才能考慮使用。

2. 評估患者病情進展速度、腫瘤負荷及髓外病灶

病情發(fā)展過快、腫瘤負荷尚可、需要短期控制，可首選貝利妥歐單抗。

高負荷、CNS或?qū)嶓w包塊病灶，CAR-T更有優(yōu)勢。

3. 評估患者的免疫細胞狀態(tài)

若患者長期化療后淋巴細胞減少嚴(yán)重，CAR-T制備存在較大失敗風(fēng)險，可考慮貝林妥歐單抗。

免疫功能相對較好、可耐受等待期，則可優(yōu)先考慮CAR-T。

4. 考慮等待期期間的病情風(fēng)險

CAR-T制備周期一般需2–4周，若患者在此期間病情可能快速惡化，需要有過橋治療（如貝林妥歐單抗）以控制病情、爭取等待時間。

5. 評估家庭經(jīng)濟條件和支付途徑

如果預(yù)算有限，可先使用貝林妥歐單抗；若有經(jīng)濟或慈善/醫(yī)保支持，并且符合CAR-T適應(yīng)證，就可直接選擇CAR-T以期獲得更持久的療效。

6. 后續(xù)治療計劃

若計劃后續(xù)進行造血干細胞移植，可根據(jù)橋接需求選擇：短期橋接可選貝林妥歐，若想縮小病灶、爭取不移植也能長期緩解，可考慮CAR-T。

對于部分無法進行移植的兒童，如果條件允許、家庭意愿強烈，也可以CAR-T作為“最后一搏”，因為CAR-T的長期無病生存機會較高。

兩種細胞免疫治療各有優(yōu)劣，沒有絕對的“最佳”方案，關(guān)鍵在于結(jié)合每個患兒的具體病情、免疫狀態(tài)、等待時間、經(jīng)濟條件以及后續(xù)治療計劃，綜合評估后與主治醫(yī)生充分討論，做出最適合的決策。

專家介紹

劉芳 教授

主任醫(yī)師、上海新道培血液病醫(yī)院醫(yī)療副院長

四川省女醫(yī)師協(xié)會血液專業(yè)委員會常務(wù)委員

四川省婦幼保健協(xié)會第一屆臍帶血應(yīng)用專業(yè)委員會常務(wù)委員非公立醫(yī)療機構(gòu)協(xié)會血液病專委會委員中國婦幼保健協(xié)會臍帶血應(yīng)用委員會委員2016年在美國iCellgene 學(xué)習(xí)CAR-T細胞培養(yǎng)技術(shù)。

從事造血干細胞移植近20年，作為獨立醫(yī)療組長累積完成造血干細胞移植超過700例，其中大部分為單倍體相合移植，對預(yù)防復(fù)發(fā)和處理并發(fā)癥積累了豐富的經(jīng)驗。

主持多項CAR-T細胞治療臨床試驗，世界首次完成CLL1-CD33復(fù)合CAR-T治療難治復(fù)發(fā)AML，世界首次完成BCMA-CD19復(fù)合CAR-T治療自身免疫相關(guān)的疾病，成果在2018年EHA、2018ASH、2019年iw-CAR、2019年ASH，2020 EHA 、2022年iwAL大會發(fā)言、被評為2018 EHA最佳摘要、2020年EHA白血病版塊best of EHA。