EHA 2025丨陸佩華院長(zhǎng)：通用型CAR-T打破T-ALL/LBL治療困局，邁向全球注冊(cè)

編者按

復(fù)發(fā)或難治性（R/R）T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病/淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（T-ALL/LBL）是當(dāng)前臨床治療中最具挑戰(zhàn)的血液腫瘤之一，治療手段有限、生存率低。2025年歐洲血液學(xué)會(huì)（EHA）年會(huì)上，陸道培醫(yī)院醫(yī)療執(zhí)行院長(zhǎng)陸佩華教授帶來(lái)了通用型CAR-T療法CTD402治療T-ALL/LBL的最新研究成果，入選大會(huì)口頭報(bào)告。該多中心研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)（IIT）在高危復(fù)發(fā)/難治患者中實(shí)現(xiàn)了顯著的完全緩解率和微小殘留?。∕RD）陰性率，聯(lián)合鞏固性異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）后，進(jìn)一步提升長(zhǎng)期生存?！赌[瘤瞭望-血液時(shí)訊》現(xiàn)場(chǎng)專訪陸佩華院長(zhǎng)，深入解讀CTD402的技術(shù)亮點(diǎn)與適用人群，展現(xiàn)中國(guó)原創(chuàng)CAR-T療法在T-ALL/LBL治療領(lǐng)域的突破進(jìn)展與全球化步伐。

T-ALL/LBL在復(fù)發(fā)或難治階段往往缺乏有效治療手段，治療相關(guān)毒性也較高。作為臨床一線專家，您如何看待當(dāng)前T-ALL/LBL在治療策略上的主要瓶頸？CTD402有望填補(bǔ)其中的哪些空白？

陸佩華院長(zhǎng)：T-ALL/LBL是一類臨床上高度惡性的血液系統(tǒng)腫瘤。對(duì)于這類患者，一旦出現(xiàn)難治或復(fù)發(fā)，傳統(tǒng)治療手段，包括挽救性的allo-HSCT，往往療效有限，預(yù)后不佳。近年來(lái)，靶向CD7的CAR-T細(xì)胞治療在臨床研究中展現(xiàn)出顯著潛力，為這一高風(fēng)險(xiǎn)人群帶來(lái)了新的生存希望。特別是在治療復(fù)發(fā)難治性T-ALL/LBL患者中，已觀察到令人鼓舞的治療反應(yīng)。這也使我們對(duì)該治療產(chǎn)品的最終商業(yè)化充滿期待，期望其能夠盡快獲批，從而造福更多患者。

值得一提的是，我們這款產(chǎn)品是一種“通用型CAR-T”療法。與傳統(tǒng)自體CAR-T需從患者體內(nèi)采集T細(xì)胞不同，通用型CAR-T可基于健康供者來(lái)源進(jìn)行制備，具備“即取即用”的特點(diǎn)。這不僅顯著縮短了治療等待時(shí)間，也有助于降低整體治療成本。因此，我們對(duì)該產(chǎn)品的臨床轉(zhuǎn)化和廣泛應(yīng)用充滿信心與期待。

本次研究納入的患者多為治療失敗或復(fù)發(fā)人群，包括部分造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)患者。CTD402在這些高度難治的患者中依然展現(xiàn)出較高的緩解率，您認(rèn)為其關(guān)鍵成功因素是什么？

陸佩華院長(zhǎng)：這款通用型CAR-T產(chǎn)品在技術(shù)層面也實(shí)現(xiàn)了多項(xiàng)優(yōu)化。其中一個(gè)關(guān)鍵進(jìn)展是，該CAR-T細(xì)胞在輸注進(jìn)入患者體內(nèi)后，能夠?qū)崿F(xiàn)良好的體內(nèi)擴(kuò)增，這對(duì)于治療高風(fēng)險(xiǎn)、特別是高腫瘤負(fù)荷的患者至關(guān)重要。

傳統(tǒng)自體CAR-T在這一人群中的應(yīng)用常面臨實(shí)際挑戰(zhàn)。例如，對(duì)于病情進(jìn)展迅速的患者，自體CAR-T從采集到制備通常需耗時(shí)數(shù)周，部分患者可能在等待過(guò)程中病情惡化，從而錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)。而通用型CAR-T因已預(yù)先制備完成，具備“即用即輸”的優(yōu)勢(shì)，特別適合腫瘤負(fù)荷重、需緊急干預(yù)的患者，可實(shí)現(xiàn)快速啟動(dòng)治療、爭(zhēng)取先機(jī)。此外，此類患者常因外周血中腫瘤負(fù)荷高，難以分離出足夠健康的T細(xì)胞來(lái)制備自體CAR-T，使得通用型CAR-T在此類患者中展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)。

一旦患者經(jīng)通用型CAR-T治療達(dá)到完全緩解，便可序貫進(jìn)行allo-HSCT，以期進(jìn)一步鞏固療效，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期緩解甚至治愈?？紤]到這類患者通常具有極高的腫瘤負(fù)荷和惡性程度，我們認(rèn)為CAR-T聯(lián)合造血干細(xì)胞移植的整合策略，是當(dāng)前最具希望實(shí)現(xiàn)治愈目標(biāo)的路徑之一。

數(shù)據(jù)顯示，接受鞏固性allo-HSCT的患者在生存結(jié)局上顯著優(yōu)于未移植者。對(duì)于未來(lái)治療路徑的優(yōu)化，您是否建議將allo-HSCT作為CTD402后的常規(guī)策略？如何選擇合適的時(shí)機(jī)？

陸佩華院長(zhǎng)：隨著CAR-T細(xì)胞治療的快速發(fā)展，許多臨床醫(yī)生會(huì)思考：在CAR-T時(shí)代，是否還需要進(jìn)行allo-HSCT？其實(shí)，這個(gè)問(wèn)題需要結(jié)合具體病種來(lái)判斷。

對(duì)于急性白血病而言，CAR-T治療并不能完全替代allo-HSCT?，F(xiàn)有研究和臨床實(shí)踐均表明，在CAR-T治療獲得完全緩解后，若能夠盡快進(jìn)行allo-HSCT，其長(zhǎng)期生存率明顯優(yōu)于單純接受CAR-T治療的患者。因此，對(duì)于此類高風(fēng)險(xiǎn)疾病，CAR-T與移植的“聯(lián)合治療策略”仍是當(dāng)前最有希望實(shí)現(xiàn)治愈的路徑。相較之下，對(duì)于某些其他血液腫瘤，如B細(xì)胞淋巴瘤，或多發(fā)性骨髓瘤患者，部分人群在接受CAR-T治療后可不再需要后續(xù)移植，疾病控制即可維持在較好的狀態(tài)。

回顧C(jī)AR-T問(wèn)世前，對(duì)于許多高風(fēng)險(xiǎn)、難治復(fù)發(fā)的T-ALL患者，甚至無(wú)法獲得移植機(jī)會(huì)。而如今，CAR-T治療顯著提高了完全緩解率，為更多患者創(chuàng)造了進(jìn)入移植的窗口期，也顯著提升了移植成功率。因此，在T-ALL的治療中，CAR-T與allo-HSCT的整合方案不可或缺，其重要性不言而喻。

您提到全球多中心研究即將啟動(dòng)。在推進(jìn)國(guó)際化臨床試驗(yàn)的過(guò)程中，您認(rèn)為中國(guó)原創(chuàng)細(xì)胞治療產(chǎn)品面臨的最大挑戰(zhàn)和機(jī)遇分別是什么？

陸佩華院長(zhǎng)：CAR-T治療是當(dāng)前全球高度關(guān)注的前沿領(lǐng)域。近年來(lái)，中國(guó)的基礎(chǔ)研究者與臨床醫(yī)生在該領(lǐng)域持續(xù)取得突破性進(jìn)展，已開發(fā)出一批具有應(yīng)用前景的創(chuàng)新產(chǎn)品，并在療效上展現(xiàn)出良好潛力。我們期待這些成果不僅造福國(guó)內(nèi)患者，更能走向國(guó)際，服務(wù)全球，真正實(shí)現(xiàn)CAR-T技術(shù)的共享化與無(wú)國(guó)界化，推動(dòng)全球血液腫瘤治療模式的變革。

當(dāng)然，推動(dòng)國(guó)產(chǎn)CAR-T產(chǎn)品走向國(guó)際市場(chǎng)并非易事，跨國(guó)注冊(cè)、臨床試驗(yàn)與合規(guī)要求等方面都面臨挑戰(zhàn)。但我們有信心邁出堅(jiān)實(shí)的第一步，向全球展示中國(guó)CAR-T產(chǎn)品的療效與技術(shù)實(shí)力。同時(shí)，我們也將嚴(yán)格遵循不同國(guó)家和地區(qū)的法規(guī)與臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，逐步開展從I期到II期，直至上市所需的各階段國(guó)際臨床試驗(yàn)。

我們期待最終實(shí)現(xiàn)這些創(chuàng)新產(chǎn)品的全球商業(yè)化應(yīng)用，讓更多患者從中受益。對(duì)未來(lái)，我們充滿信心。

研究簡(jiǎn)介

摘要號(hào)：S283

標(biāo)題：CTD402: A UNIVERSAL ANTI-CD7 CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR T-CELL THERAPY FOR PATIENTS WITH RELAPSED OR REFRACTORY (R/R) T-CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA/LYMPHOBLASTIC LYMPHOMA (T-ALL/LBL)

中文標(biāo)題：CTD402：一種用于治療復(fù)發(fā)或難治性（R/R）T 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病/淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（T-ALL/LBL）患者的通用型抗 CD7嵌合抗原受體T細(xì)胞療法

第一作者：陸佩華

研究背景

復(fù)發(fā)/難治性T-ALL/LBL的治療仍然極具挑戰(zhàn)性，目前治療手段有限且療效不佳。CTD402是一種新型通用型（Universal, U）抗CD7 CAR-T細(xì)胞療法，通過(guò)敲除T細(xì)胞受體（TCR）、CD7和人類白細(xì)胞抗原II類分子（HLA-II）以預(yù)防移植物抗宿主?。℅VHD）、自體殺傷和免疫排斥。此外，構(gòu)建中還包含抑制性分子（i1, i2, NKi），以抵抗NK細(xì)胞和T細(xì)胞的排斥反應(yīng)。該CAR結(jié)構(gòu)包含CD7結(jié)合的單鏈抗體（scFv）、4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域、CD3ζ信號(hào)域和γc胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。

研究目的

本研究匯報(bào)在中國(guó)8家中心開展的多個(gè)I/II期臨床試驗(yàn)中，CTD402在R/R T-ALL/LBL患者中的安全性和療效數(shù)據(jù)（臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)：NCT04620655、NCT05454241、NCT05907603、NCT05923541、NCT05902845、NCT05895994）。

研究方法

納入R/R T-ALL/LBL患者。多數(shù)患者接受了標(biāo)準(zhǔn)化清淋方案（sLD），即在CTD402輸注前的第-5至-3天給予氟達(dá)拉濱（30 mg/m2/天））和環(huán)磷酰胺（500 mg/m2/天）。

研究結(jié)果

從2021年12月至2023年11月，共納入并治療了62例R/R T-ALL/LBL患者（46例ALL，16例LBL），中位年齡23歲（范圍4-61歲）?；颊呒韧邮苓^(guò)中位3線治療（范圍1-9線），45%的患者為初治誘導(dǎo)失敗，18%的患者在異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）后復(fù)發(fā)?；€時(shí)，骨髓（BM）原始細(xì)胞中位數(shù)為45.1%（范圍0.5%-98.5%），58.1%（36例）的患者存在髓外（EMD）浸潤(rùn)。輸注后，79.0%（49例）的患者出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），大多數(shù)為輕度（93.9%為1-2級(jí)；4.8%為≥3級(jí)）。2例患者出現(xiàn)免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性（分別為1級(jí)和5級(jí)）。21.0%（13例）的患者出現(xiàn)≥3級(jí)嚴(yán)重治療相關(guān)感染，1例患者出現(xiàn)2級(jí)GVHD。

患者接受的CTD402 CAR+ T細(xì)胞中位劑量為40×107/kg，范圍從3.1×107到156×107/kg。Cmax（中位數(shù)為1.2×106拷貝/μg DNA）出現(xiàn)在第13.5天，持續(xù)至第90天（約1.0×106拷貝/μg DNA）。在未接受鞏固性HSCT的患者中，觀察到CTD402持續(xù)時(shí)間與緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）之間存在正相關(guān)（r=0.7，P=0.007）。

截至2025年2月8日的數(shù)據(jù)截止日期，中位隨訪時(shí)間為18.4個(gè)月（范圍0.3-28.8個(gè)月）。在59例可評(píng)估的患者中，64.4%[38例；33例完全緩解（CR），5例部分緩解（CRi）]的患者達(dá)到完全緩解，其中94.7%（36例）的患者達(dá)到微小殘留?。∕RD）陰性。在推薦的II期劑量（40×107/kg；n=27）下，完全緩解率為68.0%（17/25例可評(píng)估患者；15例CR，2例CRi），中位DOR尚未達(dá)到（95%CI，8.8個(gè)月-不可估計(jì)）。即使在更難治療的EMD組中，53.3%（8/15例可評(píng)估患者；6例CR，2例CRi）的患者也達(dá)到了完全緩解。

在38例達(dá)到緩解（BM和EMD均緩解）的患者中，與未接受鞏固性allo-HSCT的患者（n=16）相比，接受鞏固性allo-HSCT（n=22）的患者顯示出顯著更高的總生存率（OS），1年OS分別為80.7%（95%CI：65.3%-99.6%）和37.4%（95%CI：18.1%-77.4%），P=0.011。對(duì)于接受和未接受鞏固性allo-HSCT的患者，1年無(wú)白血病生存率分別為80.7%（95%CI：65.3%-99.6%）和12.5%（95%CI：2.3%-67.4%），P<0.0001。

研究結(jié)論

CTD402是一種療效顯著、安全性良好的通用型CAR-T細(xì)胞治療，能夠?qū)崿F(xiàn)高比例MRD陰性完全緩解，并在配合鞏固性allo-HSCT治療時(shí)展現(xiàn)持久療效。一項(xiàng)國(guó)際多中心研究正計(jì)劃于今年啟動(dòng)。

專家簡(jiǎn)介

陸佩華 教授

北京陸道培血液病研究院

陸道培醫(yī)院醫(yī)療執(zhí)行院長(zhǎng)

北京陸道培血液病研究院院長(zhǎng)

畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)院，在美國(guó)內(nèi)布拉斯加大學(xué)醫(yī)學(xué)中心完成住院醫(yī)師培訓(xùn)，隨后畢業(yè)于美國(guó)斯坦福大學(xué)血液及腫瘤?？?/p>

美國(guó)腫瘤以及血液病?？茀f(xié)會(huì)認(rèn)證的血液及腫瘤專家，具有美國(guó)血液病?？漆t(yī)生，腫瘤?？漆t(yī)生執(zhí)照以及中國(guó)行醫(yī)執(zhí)照

首都醫(yī)科大學(xué)腫瘤學(xué)系第四屆系務(wù)委員會(huì)委員

中國(guó)非公醫(yī)療機(jī)構(gòu)協(xié)會(huì)第一屆常務(wù)理事

中國(guó)非公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)協(xié)會(huì)血液病專業(yè)委員會(huì)主任委員

中國(guó)非公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)協(xié)會(huì)生物技術(shù)與細(xì)胞應(yīng)用專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員

中國(guó)造血干細(xì)胞捐獻(xiàn)者資料庫(kù)專家委員會(huì)委員

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）抗白血病聯(lián)盟專家委員會(huì)常務(wù)委員

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)第一屆血液病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員

北京醫(yī)學(xué)教育協(xié)會(huì)第七屆理事會(huì)理事

醫(yī)學(xué)界價(jià)值醫(yī)療泰山獎(jiǎng) 2021 年度醫(yī)療管理獎(jiǎng)獲得者